SALON du diabète de Novembre 2008

Principaux thèmes aborder

                               Journée mondiale contre le diabète

 Etats des lieux

C'est aujourd'hui que se déroule la journée mondiale contre le diabète. L'occasion de faire un point sur l'état de la maladie et des traitements existants.

Alors que l'OMS compte aujourd'hui plus de 115 millions de diabétiques, elle prévoit le doublement de ce chiffre d'ici à 2030 pour atteindre 284 millions.
Le diabète se caractérise par un excès de sucre dans le
sang et se révèle difficile à diagnostiquer : plusieurs années peuvent s'écouler avant son dépistage. Ce qui rend au moins un décès sur vingt imputable au diabète.

Très souvent dépisté après l'apparition de complications sérieuses, il se développe de manière insidieuse à partir de 45 ans. Selon une étude suisse, les femmes – qui consultent plus régulièrement des médecins – sont deux fois plus diagnostiquées comme étant atteintes de la maladie que les hommes.

L'Union Européenne débloque 11,7 millions d'euros pour la recherche

L'UE, qui a investi 40 millions d'euros dans la recherche contre le diabète depuis quatre ans, vient d'annoncer le lancement d'un projet débutant en 2004, sur le traitement de l'obésité : une des causes principales du diabète. Ce projet, financé à hauteur de 11,7 millions d'euros et d'une durée de cinq ans, vise à l'identification des mécanismes cérébraux qui interviennent dans l'obésité.

Le projet, négocié par la Commission Européenne, rassemble 24 partenaires de 10 pays européens. « Il intègre des approches génomiques avancées avec analyse détaillée de groupes de patients et des travaux de recherche génétique sur des modèles animaux. »

La maladie

Lors du processus de digestion des aliments, les sucres sont transformés en glucose. Ce glucose est nécessaire puisqu'il fournit à notre organisme l'énergie indispensable à son fonctionnement : le glucose circule dans le sang et est utilisé par des cellules d'une part, stocké par des organes d'autre part.
Une
hormone, l'insuline, permet de stocker et de capter ce glucose. Sans elle, il s'accumule dans le sang, provoquant une hyperglycémie et une sous-alimentation des cellules en énergie.

C'est le pancréas qui est chargé de sécréter l'hormone en fonction du taux de sucre dans le sang pour celui-ci reste constant.
Le diabète est du à un manque d'insuline dans le sang, provoquant un taux de sucre élevé.

Il existe deux types de diabète : le diabète de type 1 ou « juvénile » ou insulinodépendant et le diabète de type 2 ou « gras » ou non insulinodépendant. Alors que le premier se caractérise par une absence totale d'insuline et concerne des personnes généralement jeunes, le second se caractérise par une diminution croissante du taux de la fabrication d'insuline et apparaît plus tard, à partir de 40 ans.

Le diabète insulinodépendant est lié à une anomalie immunitaire : les cellules immunitaires chargées de maintenir l'homéostasie de l'organisme détruisent les cellules pancréatiques confondant ainsi le « soi » du « non-soi ». Il y a hyperglycémie puisque les cellules n'ont plus accès au glucose présent dans le sang, qui s'accumule.
Le diabète non insulinodépendant, en revanche, relève d'une cause inconnue. Le facteur génétique est évoqué : le facteur
héréditaire est fort. Il semble également lié au mode de vie (excès alimentaires…). Les cellules ont développé une résistance à l'insuline suite à l'excès de graisse abdominale et le pancréas connaît des troubles de la sécrétion d'insuline provoquant là aussi une hyperglycémie.

Vers un traitement oral du diabète

Une équipe de chercheurs de l'Institut de pharmacologie de Shanghai (SIMM) de l'Académie des Sciences de Chine, dirigée par le professeur WANG Mingwei, vient d'identifier une molécule pouvant amener à la création d'un médicament par voie orale contre le diabète, plus pratique que l'actuel traitement par injections quotidiennes.

Touchant 180 millions de personnes dans le monde, le diabète est une maladie qui affecte soit la production d'insuline (diabète de type 1) soit son efficacité (diabète de type 2) et cause une hyperglycémie avec des conséquences sur le coeur, les vaisseaux sanguins, les yeux, les reins, et les nerfs.

Cette découverte serait le résultat d'études sur une protéine appelée Glucagon-Like Peptide (GLP-1), hormone gastro-intestinale impliquée dans la sécrétion d'insuline en réponse à l'alimentation et son récepteur membranaire associé (GLP-1R). L'équipe du professeur WANG vient d'identifier une molécule, agoniste du récepteur, ayant des propriétés similaires au GLP-1 , appelée Boc5, et de prouver par des tests sur une souris diabétique qu'elle permettait une augmentation de la sensibilité à l'insuline, une réduction du taux de cholestérol, et une régulation de l'appétit. Après un mois, la souris avait le même taux de glucose que les souris saines et avait perdu beaucoup de poids. Cette découverte ouvrant la voie à la commercialisation d'un nouveau traitement,a été reçue avec beaucoup d'attention de la part de la communauté scientifique et des industriels, notamment de Novo Nordisk et Merck&Co.

Un premier traitement du diabète de type 1

C'est un formidable espoir pour les diabétiques. Pour la première fois, une équipe de chercheurs européens coordonnée par Lucienne Chatenoud de l'unité Inserm « Diabète de type 1 : mécanismes et traitements immunologiques » est parvenue à obtenir des rémissions à long terme du diabète de type 1, après seulement six jours de traitement par un anticorps spécifique des lymphocytes T.

Chez une proportion importante des patients traités précocement les besoins en insuline sont très nettement réduits, et ce, même après 18 mois de suivi. Ces résultats publiés dans l'édition du 23 juin du New England Journal of Medicine permettront, s'ils se poursuivent à plus long terme, de prévenir ou de réduire les complications du diabète en fonction du stade de la maladie. Ce principe pourrait également s'appliquer à d'autres maladies immunitaires telles que la sclérose en plaque, le psoriasis ou encore les maladies inflammatoires de l'intestin.

Le diabète de type 1, ou insulino-dépendant, est une maladie auto-immune, c'est-à-dire une réaction anormale de certains globules blanc (cellules lymphocytaires T), lesquels attaquent les tissus de l'hôte qui les héberge. On parle de diabète de type 1 lorsque les cellules du pancréas produisant l'insuline (cellules beta) sont progressivement détruites par les cellules lymphocytaires T. Ce processus irréversible induit peu à peu une diminution voire une disparition totale de l'insuline produite, empêchant ainsi une bonne assimilation du glucose par les tissus, lequel se retrouve en trop grande quantité dans le sang.

Quand le niveau d'insuline produit naturellement n'est plus suffisant et met la vie en danger, le seul traitement disponible aujourd'hui est palliatif : il consiste à apporter par injections quotidiennes, et après contrôle de la glycémie, de l'insuline de synthèse. Un traitement contraignant, à vie, qui nécessite une adaptation constante de la quantité injectée et n'empêche pas la survenue de complications de type rétiniennes, rénales, neurologiques et cardiovasculaires.

Empêcher la destruction des cellules bêta, voie principale de recherche

Deux voies de recherche parallèles et complémentaires sont en cours aujourd'hui. L'une consiste à mettre au point des techniques de greffes de cellules bêta d'îlots de Langherans afin de permettre au pancréas de produire à nouveau l'insuline. Or, bien que le stock de cellules bêta puisse être ainsi reconstitué, le processus auto-immun de destruction de ces cellules n'en est pas pour autant stoppé. D'où l'intérêt d'agir directement sur les lymphocytes T en s'opposant à leur action. Initiés aux premiers stades du diabète, de tels traitements permettraient de conserver une fraction significative de cellules bêta. Les premiers essais cliniques

réalisés dans les années 80 avec la cyclosporine (immunosuppresseur utilisé notamment en traitement du rejet des greffes) avaient montré l'efficacité d'une telle stratégie dans la mesure où le traitement était commencé dans les semaines qui suivaient le début clinique de la maladie.

Malheureusement, il s'est avéré que pour maintenir l'effet thérapeutique, le traitement par cyclosporine devait être poursuivi indéfiniment, avec tous les risques de l'immunosuppression chronique à long terme : incidence accrue d'infections et de tumeurs notamment induites par certains virus

Il fut, en conséquence, décidé d'arrêter cette voie d'approche et de retourner chez l'animal pour trouver une nouvelle méthode qui puisse avoir le même effet thérapeutique sans exposer aux risques d'une immunosuppression chronique. En d'autres termes, il fallait pouvoir restaurer la tolérance immunitaire aux cellules bêta.

Les anticorps monoclonaux : une piste suivie depuis 10 ans

L'étude multicentrique européenne dirigée par Lucienne Chatenoud de l'unité Inserm 580 et publiée dans le New England Journal of Medicine s'inscrit dans le prolongement d'essais prometteurs menés en 1994 sur un modèle de diabète auto-immun spontané de souris non obèse diabétique (NOD). La simple administration pendant cinq jours consécutifs d'une faible dose d'un anticorps monoclonal dirigé contre le complexe moléculaire CD3 (anti-CD3), lequel joue un rôle central dans l'activation des cellules T, avait permis d'obtenir chez la souris des rémissions de longue durée.

Le protocole thérapeutique décrit chez la souris a été ensuite étendu à des malades diabétiques. L'anticorps monoclonal anti-CD3, utilisé dans cet essai clinique a été produit à Oxford par le groupe de Herman Waldmann. Il s'agit d'un anticorps humanisé et génétiquement modifié pour ne plus entraîner les effets secondaires gênants et parfois graves observés avec l'anticorps anti-CD3 initialement utilisé en transplantation d'organes (OKT3).

Afin de déterminer l'efficacité à long terme et l'innocuité d'un tel traitement chez l'homme, l'équipe de chercheurs a mené un essai randomisé contre placebo en double aveugle sur 80 malades. L'essai a impliqué un ensemble de centres de diabétologie belges et allemands (B. Keymeulen, Chantal Mathieu, A. Ziegler). Les malades inclus dans l'essai ont été sélectionnés avec l'aide du registre belge du diabète (Daniel Pipeleers). Ces derniers avaient encore une production significative d'insuline endogène même si leur insulino-dépendance était complète et justifiait une insulino-thérapie intensive. Les patients se sont vu administrer une injection quotidienne d'anticorps monoclonal durant six jours.

75% d'insulino-indépendants à 18 mois

Les résultats obtenus montrent que le traitement par l'anticorps anti-CD3 induit chez un pourcentage important de ces malades un arrêt de la progression du diabète avec stabilisation de la production d'insuline endogène, voire une amélioration de cette production chez certains d'entre eux. Un effet qui s'est traduit chez la plupart des patients par une réduction considérable de la dose nécessaire d'insuline, en dessous du seuil généralement considéré comme une insulino-indépendance.

 

 

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